Nel corso di un recente convegno svoltosi a Torino (5 novembre 2016) al quale ho avuto modo di partecipare, che ha visto, in considerazione dei temi trattati, la presenza prevalente di specialisti pneumologi, allergologi e internisti, è stato possibile fare il punto su diversi aspetti della patologia immuno-allergica anche respiratoria (ma non solo), con conferme e novità sia di ordine diagnostico che di ordine terapeutico.
Vediamo, allora, alcuni tra i punti più qualificanti che sono emersi dal confronto tra gli specialisti intervenuti e dalle esposizioni dei relatori, alcuni dei quali interessanti per il diverso modo di sottolineare l’importanza del rapporto tra mondo “esterno” e mondo “interno” del paziente nel determinismo di molte malattie respiratorie e non a base allergica, che meglio spiegherò nel corso dell’esposizione.
Un modo nuovo per riconsiderare l’insieme delle reciproche interazioni tra cibo e alimentazione, batteri della flora intestinale e sistema immunitario, ma soprattutto un diverso modo di considerare questi diversi aspetti in relazione allo sviluppo di malattie a patogenesi immuno-allergica.
Visita Pneumologica
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- Asma bronchiale, rinite cronica con polipi (vedi “ Rinite allergica”), allergie respiratorie (vedi “Malattie allergiche delle vie aeree” – “Pollinosi ”), dermatite atopica e ambiente microbico dell’intestino (microbiota), paiono essere tutti aspetti estremamente interconnessi e reciprocamente dipendenti, nel formare una sorta di vero e proprio “grande sistema” dove ogni elemento dello stesso “ parla” con tutti gli altri e ne definisce compiti, conseguenze e ruoli.
- Per quanto si confermi l’efficacia della TIS (terapia iposensibilizzante specifica), anche definita AIT ( Allergen-specific immunotherapy) e più nota al grande pubblico con la definizione di “vaccino per l’allergia”, sia nel trattamento delle forme di rinite allergica, sia in quello dell’asma bronchiale, con l’accortezza di non trattare le forme di asma grave non controllato se non prima di averle fatte recedere allo stadio di asma lieve-moderato, ancora sfugge appieno la comprensione dei meccanismi sui quali poggia il successo di questo tipo d’intervento in campo allergologico.
Così come non è ancora chiara la necessità di successive somministrazioni nel tempo, dopo un primo periodo di 3-5 anni di terapia, di estratti allergenici in pazienti senza sintomi, noto come “ boosting” o “effetto richiamo”, per rinforzare l’effetto del vaccino.
Sia la terapia iniettiva per via sottocutanea (SCIT – subcutaneous immunotherapy), sia la somministrazione per via sublinguale (SLIT – sublingual immunotherapy), infatti, agirebbero determinando delle variazioni nell’assetto immunologico del paziente sottoposto a trattamento non ancora completamente conosciute.
Esse vanno dalla comparsa di immunoglobuline di classe IgG (anticorpi) ad azione “ bloccante” (IgG-bloccanti), in grado di interferire con le IgE (reagine) responsabili dello scatenamento delle reazioni allergiche immediate (vedi “Filtri nasali, asma, rinite allergica e spray nasali: alcuni consigli dello pneumologo per l’allergia ”), alla riduzione di attività funzionale dei linfociti Th2 (globuli bianchi) con una conseguente riduzione della produzione di citochine ad attività infiammatoria, oltre alla modificazione delle funzioni delle cellule T-reg ad attività regolatoria. L’AIT/ TIS, inoltre, sarebbe in grado di ridurre la “releasability” dei basofili e dei mastociti (particolare “suscettibilità intrinseca” di queste cellule a “degranulare”) che tende a liberare da esse sostanze ad azione infiammatoria (istamina e leucotrieni), in grado di provocare e di mantenere i sintomi dell’allergia.
Ma, ancora, l’ AIT sembra essere in grado di ridurre quantitativamente il numero dei mastociti cutanei e degli eosinofili, cellule in grado di mantenere l’infiammazione allergica attraverso l’intervento di due sostanze da esse liberate, e precisamente MBP (major basic protein) ed ECF ( eosinophil chemotactic factor), incrementando al contempo l’IF- γ (interferon- γ). - Indipendentemente dai meccanismi bio-immunologici implicati nelle variazioni dell’assetto immunitario conseguente alla TIS/ AIT, l’effetto finale resta comunque quello di consentire, in numerosi pazienti, una riduzione della quantità di cortisonici necessari a controllare il problema allergico.
Inoltre risulta ridotta, in questi pazienti, la possibilità di veder progredire la rinite allergica fino alla forma asmatica (vedi “Dalla rinite allergica all’asma bronchiale: lo pneumologo e la prevenzione asmatica”), anche in virtù della riduzione della componente infiammatoria delle vie aeree.
La TIS/AIT è l’unico trattamento in grado di mantenersi attivo anche dopo la sua sospensione (effetto carry-over), che potrebbe modificare nel bambino la storia naturale dell’allergia respiratoria. - Le cellule Th2 presenti nella mucosa intestinale, insieme alle cellule epiteliali che rivestono i villi della mucosa dell’intestino, si presenterebbero come veri e propri fini regolatori dei processi immuno-allergici, posti lì con funzione di controllo a regolare i rapporti tra ambiente esterno (mondo esterno e lume intestinale) e ambiente interno, posto oltre la barriera mucosa.
A questo processo parteciperebbero anche i batteri della flora intestinale (microbioma), con meccanismi per il momento ancora non completamente noti. - Ad esclusione dell’asma grave per la quale, come già detto prima, non è indicata la TIS se non prima di aver ridotto farmacologicamente la gravità della forma asmatica, è proprio nelle forme di rinite e oculorinite allergica più serie che si hanno i migliori risultati con questo tipo d’intervento.
Anche in questi casi è tuttavia indispensabile, prima di procedere, accertare il meccanismo IgE come principale responsabile dei fenomeni allergici, accertare una chiara relazione causale tra allergene individuato e sintomi e valutare la gravità degli stessi includendo nella valutazione anche gli aspetti negativi da essi esercitati sulle abitudini scolastiche, lavorative e sociali.
E’ inoltre opportuno procedere non prima di aver accertato un’insufficiente risposta alle terapie farmacologiche già in atto, escludendo le principali controindicazioni all’AIT, tra le quali l’asma grave, le malattie immunologiche sistemiche, il trattamento con farmaci β-bloccanti (oggi più ridimensionato rispetto al passato) e l’eventuale scarsa compliance del paziente a sottoporsi in modo puntuale alle varie somministrazioni nel tempo (aderenza al trattamento), spiegando bene ai genitori, nel caso dei bambini, l’importanza di praticare la terapia in modo preciso e nel rispetto dei tempi proposti per le somministrazioni. - Alcune novità, ancora tutte da valutare, relative a bassi dosaggi e nuove vie di somministrazione, riguardano gli studi in corso con dosi molto basse di allergene somministrate attraverso guida US-grafica (ecografica) direttamente in un linfonodo (ILIT – intralymphatic immunotherapy ), e quelli relativi alla somministrazione epicutanea con cerotti a rilascio dermico di basse dosi di allergene.
- Nel caso in cui il paziente presenti sensibilizzazione a più allergeni (poli-sensibilizzazione), prima di procedere alla TIS/ AIT è necessario selezionare bene solo gli allergeni che impattano di più sulla clinica, cioè quelli per i quali esiste la maggiore correlazione tra allergene ed intensità dei sintomi.
E’ opportuno iniziare a desensibilizzare il paziente prima nei confronti dell’allergene maggiormente responsabile della sintomatologia, procedendo successivamente per gli allergeni minori a patto che anche essi si rendano responsabili di una sintomatologia che, per quanto minore rispetto a quella provocata dall’allergene principalmente implicato nel disturbo allergico, giustifichi per il disagio arrecato al paziente il trattamento desensibilizzante.
La TIS nei polisensibilizzati è in grado di produrre risultati favorevoli in modo non dissimile da quelli prodotti nei pazienti mono-sensibilizzati (sensibilizzati, cioè, ad un solo allergene). - Per quanto si sia solo all’inizio, è in corso tutta una grande revisione dei rapporti tra ambiente batterico intestinale ( microbioma o microbiota) e risposta immuno-allergica, tanto da iniziare a considerare i probiotici (fermenti lattici aventi particolari caratteristiche biologiche), al pari dell’AIT, come veri e propri modificatori della risposta biologica (BRM – Biological Response Modifier) in grado di migliorare la funzionalità del sistema immunitario.
- I probiotici consistono in microrganismi vivi, in grado di apportare vantaggi all’organismo.
Essi devono presentare caratteristiche che talora non vengono completamente rispettate nei prodotti immessi sul mercato, tra le quali la capacità di resistere al pH acido dello stomaco e di giungere vivi nell’intestino, la capacità di aderire alle cellule della mucosa e di colonizzare l’ambiente intestinale.
Devono, inoltre, essere sicuri, non devono apportare all’organismo prodotti tossici o contaminati e non dovrebbero contenere nel loro materiale genetico geni in grado di trasferire la resistenza agli antibiotici agli altri batteri della flora intestinale.
Non è ancora chiaro se è meglio privilegiare probiotici contenenti un solo ceppo batterico o 2-3 ceppi insieme. In alcuni casi diversi ceppi presenti contemporaneamente potrebbero anche non avere l’azione sinergica sperata, ma potrebbero addirittura portare allo svantaggio di una reciproca azione inibitoria di un ceppo rispetto all’altro.
Si tenga anche conto del fatto che ceppi diversi di uno stesso probiotico possono talvolta manifestare azioni diverse nell’organismo. - Molti fattori incidono sul microbiota intestinale, tra i quali l’età del soggetto, la dieta ed il luogo dove si vive (abitudini, alimentazione, ecc.).
Si tenga presente che, a differenza di quanto un tempo si pensasse, l’intestino del neonato alla nascita non è sterile ma già si presenta parzialmente colonizzato da una popolazione batterica primitiva che in seguito subisce delle modificazioni (prima flora batterica aerobica, poi anaerobica) in funzione dei nuovi batteri apportati dalla madre con il latte. Il primo microbiota è essenziale per la futura vita dell’individuo.
Per comprendere l’importanza nel cambiamento degli apporti batterici al microbiota del bambino, si tenga conto del fatto che i bimbi nati da parto naturale vaginale (contatto con i batteri del canale di parto) e allattati al seno presentano un microbiota intestinale che ne farà soggetti adulti meno facilmente allergici, mentre, al contrario, i bambini nati da parto cesareo e non allattati al seno materno, aventi quindi un microbioma assai diverso dai primi, tendono a presentare con maggior facilità malattie allergiche.
Per quanto si discuta attualmente se identificare la disbiosi (alterazione patologica del microbiota intestinale) nei termini di causa o di conseguenza delle malattie, sembra interessante la correlazione che essa avrebbe su alcune patologie tra le quali l’autismo, il diabete e la pancreatite. - Ma anche l’obesità viene tirata in causa parlando di microbioma intestinale, ascrivendo a certe determinate popolazioni batteriche una maggiore o minora capacità di sfruttare da un punto di vista energetico gli alimenti introdotti con la dieta, che andrebbero in tal modo ad influenzare l’accumulo o il consumo di grassi nell’organismo.
E’ curioso il fatto che il microbiota intestinale degli obesi sia simile a quello degli ex-fumatori, aggiungendo in tal modo una responsabilità batterica alla tendenza a ingrassare che presentano i soggetti fumatori dopo la sospensione del fumo. - Al di sotto dei villi intestinali l’intestino rappresenta una delle più grandi riserve di cellule staminali dell’organismo, dalle quali si generano anche le future cellule con competenza immunitaria.
L’interazione tra cellule epiteliali dell’intestino, microbioma intestinale e staminali ancora tutte da orientare in senso immuno-allergico, produce una moltitudine di risposte immunitarie in grado di favorire la comparsa di questa o di quella malattia a base immunologica, ridefinendo nuovi meccanismi in grado di spiegare i rapporti tra atopia (tendenza geneticamente determinata a manifestare malattie allergiche), allergia, asma e autoimmunità.
In questo gioco delle parti, ogni lesione o perdita dell’integrità della barriera mucosa intestinale apre alla possibilità di realizzare e di mantenere uno stato infiammatorio dell’intestino che, favorendo il contatto tra antigeni/allergeni e sangue, rende possibile la formazione di quelle IgE sensibilizzanti successivamente responsabili delle reazioni allergiche. - A proposito della prescrizione dei cosiddetti “LAMA” per il trattamento dell’asma bronchiale (vedi “ I nuovi farmaci per asma e BPCO presentati dallo pneumologo”), e in modo particolare del tiotropio, si è recentemente confermata l’opportunità di tale proposta farmacologica nel caso di pazienti anziani, specie se intolleranti ai β2-agonisti adrenergici, nel caso di asma notturno e di asma bronchiale intrinseco (non allergico), e in caso di asma che risponda scarsamente ad altri farmaci già in uso, specie se in presenza di un consistente tono vagale parasimpatico con elevata positività al test con la metacolina (MTCH) (vedi “ Iperreattività bronchiale aspecifica”).
Per quanto alcuni aspetti di quanto scaturito del corso dell’incontro tra specialisti apra a nuove possibilità interpretative dei fenomeni immuno-allergici e a novità importanti sia in campo diagnostico che terapeutico, il materiale trattato rappresenta per il momento un buon punto di partenza che deve motivare la ricerca scientifica a proseguire su di una strada che si preannuncia non solo interessante, ma che quasi sicuramente si dimostrerà anche vincente.
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