Sarcoidosi

Che cos’è la sarcoidosi?

La sarcoidosi è una malattia granulomatosa sistemica ad eziologia sconosciuta ma non tubercolare, con esordio più frequente intorno ai 20-40 anni.

La definizione prima riportata può essere meglio chiarita come segue:

• granulomatosa: forma cioè granulomi (granuloma sarcoide), piccoli noduli confluenti di un particolare tipo d’infiammazione cronica così definiti, comuni anche alla lebbra ed alla tubercolosi (TBC) e costituiti da agglomerati microscopici di cellule infiammatorie facenti parte del sistema di difesa dell’organismo (sistema immunitario)
• sistemica: non colpisce un solo organo ma può invece presentarsi in numerosi organi e tessuti, anche se il polmone risulta essere la sede più frequentemente interessata e molto spesso anche la prima in cui la malattia tende a comparire
• eziologia sconosciuta non tubercolare: come detto, essendo il granuloma una lesione infiammatoria cronica elementare comune anche alla TBC (bacillo di Koch), con l’affermazione “non tubercolare” si vuole sottolineare l’esclusione, nel caso della sarcoidosi, di tale causa come fonte dei granulomi che la malattia presenta, per quanto la vera causa della malattia rimanga ancora a tutt’oggi sconosciuta.

Qual è la causa della sarcoidosi?

Molte ipotesi sono state fatte per spiegare le possibili cause della malattia, ma nessuna di queste teorie rappresenta ancora con certezza la vera origine del problema.

Ciò che è certo è che alla base della sarcoidosi ci sarebbe un’eccessiva risposta del sistema immunitario, geneticamente determinata, a qualche fattore ambientale ancora non individuato, probabilmente rappresentato da una sostanza inerte od inquinante o da micobatteri atipici.

Quali sono i sintomi della sarcoidosi?

I sintomi della sarcoidosi sono estremamente variabili, in quanto quasi tutti gli organi possono essere interessati dalla malattia, anche se il polmone risulta essere quello più facilmente coinvolto.

Le sedi più frequentemente interessate ed i sintomi relativi sono:

• Polmoni
  Quasi costantemente (circa 90% dei casi) vengono interessati i linfonodi ilari polmonari bilateralmente con possibile concomitante interessamento dei polmoni.
  Non necessariamente la malattia presenta sintomi quando è presente un interessamento polmonare o mediastinico, tanto che può venire spesso scoperta in pazienti assolutamente asintomatici in occasione di un esame radiografico del torace praticato per motivi indipendenti dalla sarcoidosi (preparazione ad intervento chirurgico, esami per assunzione al lavoro, trauma del torace, ecc.).
  I sintomi relativi all’interessamento polmonare in fase più avanzata consistono in dispnea (disagio respiratorio) inizialmente presente solo sotto sforzo e tosse spesso secca e insistente (vedi anche “Tosse persistente dell’adulto e del bambino”).
  La sarcoidosi, a livello polmonare, può essere stadiata come segue:

STADIO	RISCONTRO
I	Aumento bilaterale dei linfonodi ilari polmonari senza infiltrati polmonari
II	Aumento bilaterale dei linfonodi ilari polmonari con infiltrati polmonari
III	Infiltrati polmonari senza aumento bilaterale dei linfonodi ilari polmonari
IV	Fibrosi polmonare

• Articolazioni (artrite)
  L’artrite è causa di rigidità articolare fino all’impotenza funzionale e di dolore al movimento specie a carico delle articolazioni di mani, polsi, gomiti, ginocchia e caviglie
• Cute
  Possono presentarsi piccoli noduli infiltrati e rilevati a livello della cute delle guance e del naso, di colore violaceo (lupus pernio) o anche manifestazioni nodulari più estese, dolenti, di colore rosso, più frequentemente a carico della cute degli arti inferiori e dei glutei (eritema nodoso)
• Occhio
  La sarcoidosi oculare ha sintomi molto variabili in funzione della parte dell’occhio interessata dalla malattia (uveite anteriore e posteriore) e può comportare glaucoma (aumento delle pressione dell’occhio), cataratta, e giungere fino alla cecità.
  L’interessamento delle ghiandole lacrimali può esitare in un deficit della lacrimazione (xeroftalmia)
• Rene
  in un circa 10% dei casi è possibile la formazione di calcoli urinari (nefrolitiasi) o di nefrocalcinosi (estese calcificazioni renali) legati all’aumento del calcio nelle urine (ipercalciuria senza costanza di aumento del calcio nel sangue) in cui è coinvolta la vitamina D (prodotta anche dall’esposizione al sole)
• Cervello e midollo spinale
  La presenza di granulomi in queste sedi è rara e può decorrere generalmente senza sintomi particolari e regredire nel volgere di qualche anno senza conseguenze.
  Solo nel caso in cui ci fosse la persistenza della malattia con formazione di nuovi granulomi e sostituzione dei vecchi con tessuto cicatriziale (fibrosi), potrebbero comparire sintomi dichiarativi del coinvolgimento del sistema nervoso
• Nervi ottici
  Vale il discorso fatto prima, con possibilità di disturbi visivi che si sommano a quelli da interessamento diretto degli occhi, specie nel caso di evoluzione in fibrosi dei granulomi
• Nervo faciale
  Possibile paralisi dei muscoli innervati dal nervo faciale (paralisi faciale)
• Cuore
  Non è comune (circa 5-10% dei casi), ma l’interessamento di tale organo, specie in caso di esteso coinvolgimento, può comportare insufficienza cardiaca da deficit della funzione contrattile e la comparsa di aritmie talora fatali (blocco atrio-ventricolare, fibrillazione ventricolare, ecc.).
  Possibile anche il coinvolgimento del pericardio (pericardite)
• Fegato
  Può essere presente un aumento degli enzimi epatici da danno cellulare (citolisi epatica) o da stasi biliare (colestasi epatica), senza mai giungere ad una vera insufficienza dell’organo
• Sintomi generali non correlati ad interessamento di uno specifico organo
  Febbre, dimagrimento, astenia (facile affaticabilità) e sudorazione notturna.

Una particolare presentazione iniziale acuta della sarcoidosi (stadio I) consiste nella sindrome di Löfgren, caratterizzata dalla presenza di:

• eritema nodoso che compare rapidamente
• dolore articolare diffuso (poliartralgia), specie alle mani, ai polsi, ai gomiti, alle ginocchia e alle caviglie)
• ingrossamento bilaterale dei linfonodi ilari polmonari senza coinvolgimento del polmone
• test tubercolinico negativo

Ciò che dev’essere attentamente esclusa è la possibilità che tale forma rappresenti invece la manifestazione di una malattia più importante quale la tubercolosi o il linfoma, che consiste in una forma tumorale maligna dei linfonodi.

A tal proposito si deve prestare attenzione ad una serie di condizioni che potrebbero più facilmente, anche se non esclusivamente, orientare verso questa seconda ipotesi diagnostica, tra le quali:

• presenza di febbre
• sudorazione notturna
• interessamento del fegato e della milza (documentazione ecografica)
• presenza di ingrossamento di altri linfonodi nell’organismo (documentazione radiologica con TAC).

In questi casi è prudenziale ricorrere alla biopsia dei linfonodi

Come si fa la diagnosi di sarcoidosi?

Alla diagnosi di sarcoidosi si giunge attraverso l’esclusione di una serie di altre patologie che possono avere in comune con questa malattia gli stessi sintomi e riscontri radiologici simili.

E’ utile, pertanto, procedere con i seguenti esami:

• attenta valutazione anamnestica e visita specialistica, che più frequentemente è quella pneumologica visto il quasi costante interessamento del polmone da parte della malattia
• esame emocromocitometrico
• indici di infiammazione
• LDH
• test tubercolinico e quantiferon
• radiografia e TAC del torace ad alta risoluzione (HRCT) senza mezzo di contrasto, utile ad individuare aree di attività della malattia (polmone “a vetro smerigliato”)
• TAC “total body” per individuare localizzazioni d’organo extra-polmonari
• TC-PET o scintigrafia con gallio67 per valutare la fase di attività e l’estensione della malattia e per orientare la più opportuna sede di biopsia diagnostica
• ecotomografia addome superiore e inferiore
• dosaggio dell’ACE sul sangue (enzima di conversione dell’angiotensina, prodotto dalle cellule del granuloma sarcoide).
  Valori elevati di tale marcatore biologico indicano attività di malattia e sono utilizzati più per seguire la risposta alla terapia più che non a scopo diagnostico
• β2-microglobulina (prodotta dai linfociti)
• calcemia (una calcemia elevata può orientare la diagnosi)
• calciuria delle 24 ore
• prove di funzionalità respiratoria complete (spirometria, pletismografia, DLCO (test della diffusione polmonare con monossido di carbonio) ed emogasanalisi (EGA) arteriosa)
• test del cammino dei 6 minuti (6MWT)
• fibrobroncoscopia (FBS)
• lavaggio bronchiolo-alveolare (BAL) in corso di fibrobroncoscopia, per lo studio delle popolazioni cellulari presenti nel polmone profondo.
  Anche in assenza di conferma istologica, la sarcoidosi può essere diagnosticata con un BAL che presenti un numero di linfociti > 15%, con un rapporto CD 4 (helper) / CD8 (suppressor) > 3,5
• ago-biopsia polmonare trans-bronchiale (TBNA) in corso di fibrobroncoscopia, per esame cito-istologico del campione prelevato (tessuto polmonare o linfonodo)
• biopsia di una lesione cutanea (eritema nodoso e nodulazioni rilevate della cute del lupus pernio)
• biopsia dei linfonodi, anche di quelli ilari polmonari in corso di toracotomia, in presenza di elevato rischio di linfoma ed in assenza di altri linfonodi ingrossati presenti in sedi chirurgicamente più accessibili.
  La sarcoidosi dimostra la presenza di granulomi con necrosi non caseosa (la necrosi caseosa è tipica della TBC) – (vedi anche “Tubercolosi”).
• visita oculistica accurata

Qual è la terapia della sarcoidosi?

La sarcoidosi necessita di una serie d’interventi generali di ordine antinfiammatorio e di supporto ai singoli problemi d’organo di volta in volta presenti.

Circa il 70% dei pazienti guarisce spontaneamente entro 2 anni senza necessità di cure particolari, mentre il restante 30% ha in 3 casi su 4 un’evoluzione della malattia tale da comportare problemi permanenti ed in un caso su 4 danni di serietà tale da comportare rischio per la vita.

Per questa ragione, tenuto anche conto dell’elevato numero di guarigioni spontanee, può essere utile:

• inizialmente una politica attendista che si limiti a tenere sotto controllo la malattia senza intervenire (osservazione).
  Ciò non vale quando siano presenti sintomi oculari da uveite posteriore (quella anteriore è meno pericolosa e richiede solamente un trattamento con colliri), in quanto il rischio di danni permanenti all’occhio consiglia un più celere inizio della terapia cortisonica
• terapia con farmaci cortisonici: mira a mantenere una buona funzionalità degli organi colpiti e la risoluzione dei sintomi.
  L’inizio della terapia cortisonica s’impone, nel caso di interessamento polmonare, se presenti alterazioni significative alle prove di funzionalità respiratoria e concomitante presenza di aspetto “a vetro smerigliato” alla TAC del torace HRCT o con test del cammino positivo (6MWT).
  E’ altresì indicata in caso di persistenza della lesioni cutanee, di interessamento del sistema nervoso, di ipercalcemia con ipercalciuria per il rischio di nefrolitiasi (calcolosi renale) e nel caso di interessamento cardiaco.
• in caso di sindrome di Löfgren si può somministrare un’associazione di acido acetilsalicilico e cortisonici fino a risoluzione dell’artrite e dell’eritema nodoso (guarigione clinica), escludendo la presenza di tubercolosi (TBC) prima di iniziare la terapia cortisonica (test tubercolinici, quantiferon, ecc,)
• dieta a basso contenuto di calcio (latticini in genere) e di vitamina D
• evitare l’esposizione al sole
• l’impiego di farmaci quali l’idrossiclorochina (antinfiammatorio e antimalarico usato con successo in associazione con antiinfiammatori non cortisonici (FANS) in caso di interessamento articolare e cutaneo, ma che contempla un elevato rischio di danni oculari) e di alcuni farmaci ad azione immunosoppressiva e antitumorale (azatioprina, metotrexate e ciclofosfamide) dev’essere attentamente valutato alla luce dei serissimi effetti collaterali che può comportare.
• essendo l’eventuale evoluzione fibrotica delle lesioni nei vari organi priva di trattamento efficace, è pertanto importante interrompere il decorso della malattia con una terapia adeguata e con un controllo costante prima che tale eventualità possa realizzarsi.
  In caso di evoluzione fibrotica a livello polmonare (vedi “Fibrosi polmonare”) si può giungere all’insufficienza respiratoria che comporta la necessità di trattare il paziente con l’ossigenoterapia (vedi “ Insufficienza respiratoria e ossigenoterapia”)
• monitoraggio scrupoloso della malattia con prescrizione ogni 6-12 mesi dei seguenti esami:
  • radiografia del torace
  • prove di funzionalità respiratoria completa con spirometria e DLCO (test della diffusione polmonare con monossido di carbonio)
  • ecotomografia dell’addome
  • calcemia
  • calciuria
  • ACE
  • β2-microglobulina plasmatica
  • densitometria ossea (ogni 1-2 anni) in corso di terapia cortisonica prolungata (rischio di osteoporosi)
  • visita oculistica (ogni 1-2 anni) nel caso in cui il paziente venga trattato con idrossiclorochina

Con la terapia cortisonica si ottengono risultati apprezzabili nell’arco di circa 1-3 mesi e la terapia può generalmente essere sospesa dopo circa 1 anno.

Se la malattia dovesse riattivarsi dopo la sospensione della terapia cortisonica, la stessa dovrà essere immediatamente ripresa e proseguita fintanto che la malattia si dimostri in fase di attività.

In corso di terapia cortisonica è necessario controllare periodicamente la glicemia, il peso corporeo e la pressione arteriosa, ed è indicata la somministrazione di bifosfonati (70 mg. alla settimana di alendronato) per ridurre il rischio di osteoporosi da cortisone, evitando la somministrazione di calcio e vitamina D (ipercalcemia).